یک مطالعه ی ژنومی ما را به پزشکی دقیق برای دیابت نوع 2 نزدیک تر کرد

21سپتامبر 2018 - اکثر بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تحت یک پروتکل یکسان درمان می شوند، اما این روش یکسان سبب شده است بسیاری از موارد این بیماری به اندازه ی کافی کنترل نگردد. یک مطالعه ی جدید توسط دانشمندان موسسه Broad در MIT و بیمارستان عمومی هاروارد و ماساچوست نشان می دهد تغییرات ژنتیکی ارثی ممکن است علت تنوع مشاهده شده در میان بیماران دیابتی در کلینیک باشد و فرایندهای پاتوفیزیولوژیک مختلف منجر به افزایش قند خون در این بیماران و عواقب ناشی از آن می شوند. این کار اولین گام در جهت استفاده از ژنتیک برای شناسایی زیر تیپ های(subtypes) دیابت نوع 2 است.
محققان با تجزیه و تحلیل داده های ژنومی با یک ابزار محاسباتی که پیچیدگیهای ژنتیکی را بررسی می کند، پنج گروه متمایز از مکان ها را درDNA  شناسایی کردند که به نظر می رسد هر یک شکل منحصر به فردی از این بیماری را سبب می شوند. این کار نشان دهنده اولین گام در جهت استفاده از ژنتیک برای شناسایی زیر تیپ های دیابت نوع 2 است که می تواند به پزشکان کمک کند تا مداخلاتی را بر اساس علت این بیماری نه فقط علایم آن اعمال کنند. این مطالعه در مجله ی PLOS Medicine منتشر شد.
دکتر Jose Florezمتخصص غدد درMGH، مدیر کل برنامه ی متابولیسم Broad و استاد دانشکده پزشکی هاروارد گفت: در درمان دیابت نوع 2، ما دوازده نوع یا بیشتر دارو در اختیار داریم که می توانیم از آنها استفاده کنیم، اما پس از اینکه شما درمان یک فرد را بر اساس الگوریتم استاندارد شروع کردید، در ابتدا با آزمایش و خطا موفق به کنترل بیماری او می شوید. ما نیاز به رویکردی اختصاصی تر داریم که بر اساس فرآیندهای مختلف مولکولی که منجر به افزایش قند خون یک بیمار شده اند، تدوین شده باشد.
مشخص شده است که دیابت نوع 2 می تواند در مواردی به دلیل عدم توانایی سلول های بتای پانکراس برای تولید انسولین کافی، ایجاد شود که در این صورت افراد با کمبود انسولین مواجه هستند و یا به عدم توانایی بافت های کبد، ماهیچه یا چربی در استفاده از انسولین بر می گردد که به عنوان مقاومت به انسولین، شناخته می شود.
در تحقیقات قبلی تلاش شد که زیرتایپ های دیابت نوع 2 براساس شاخص هایی نظیر عملکرد سلول های بتا، مقاومت به انسولین یا شاخص توده بدنی، تعریف شود اما این صفات می توانند در طول زندگی و در طول مدت بیماری بسیار تغییر کنند.اختلافات ژنتیکی ارثی که در هنگام تولد وجود دارد، می توانند پایه ای برای یک روش قابل اعتماد تر برای ایجاد زیرتایپهای دیابت مبتنی بر تغییرات DNA باشد که در مطالعات ژنتیکی در مقیاس بزرگ ارتباط آنها با خطر ابتلا به دیابت کشف شده است. این تغییرات را می توان به دسته ها یا خوشه هایی بر اساس نحوه ی تاثیر آنها بر ویژگی های مربوط به دیابت طبقه بندی کرد. به عنوان مثال، تغییرات ژنتیکی مرتبط با سطوح بالاتر گلیسیرید، احتمالا از طریق فرآیندهای بیولوژیکی مشابه ای کار می کنند.
تلاش های اولیه برای انجام این کار، با یک رویکرد "hard-clustering"  که در آن هر تغییر ژنتیکی تنها به یک خوشه اختصاص می یافت، الگوهایی را ایجاد کرد که از نظر بیولوژیکی معنادار نبودند.
Miriam Udler، متخصص غدد در MGH و محقق فوق دکترا در آزمایشگاه دکتر Florez، روش دیگری را در پیش گرفت. او با Gaddy Getz و Jaegil Kim از گروه ژنومیک سرطان Broad برای بکارگیری یک روش "خوشه بندی نرم" یا "soft-clustering" معروف به Bayesian non-negative matrix factorization همکاری نمود، این روش به هر یک از انواع اجازه می دهد تا در بیش از یک خوشه قرار گیرند.
Udler  می گوید: روش خوشه بندی نرم برای مطالعه بیماری های پیچیده ، که در آن سایت های ژنتیکی مربوط به بیماری ممکن است چندین ژن یا فرآیند را تنظیم کنند، بهتر است.
این روش جدید نشان داد که پنج گروه از تغییرات ژنتیکی متمایز با فرآیندهای متمایز سلولی، در دو تقسیم بندی اصلی یعنی: مقاوم به انسولین و کمبود انسولین قرار می گیرند.دو مورد از این خوشه ها حاوی انواعی هستند که نشان می دهد سلول های بتا به درستی کار نمی کنند، اما تاثیرات آنها بر سطوح پیش ساز انسولین یعنی پروانسولین متفاوت است.سه خوشه ی دیگر شامل تغییراتی درDNA هستند که مربوط به مقاومت به انسولین می شوند از جمله یک خوشه که متاثر از چاقی است، یک خوشه که با اختلال متابولیسم چربی در کبد مربوط است، و یکی که با اختلال در توزیع چربی در داخل بدن، که به ناملیپودیستروفی شناخته می شود، ارتباط دارد.
برای تایید این مشاهدات، محققان از داده های تجزیه و تحلیل شده ی طرحthe National Institutes of Health's Roadmap Epigenomics، یک منبع عمومی داده های اپیژنومیک برای تحقیقات زیست شناسی و بیماری، استفاده کرده و دریافتند که ژن های موجود در خوشه ها در انواع بافتهایی که انتظار می رود، بیشتر فعال هستند.
محققان برای اینکه مطمئن شوند که برای هر یک از خوشه ها مکانیسم درست زیست شناختی را تعیین کرده اند، داده های چهار گروه مستقل از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 را جمع آوری و برای اولین بار نمرات ریسک های ژنتیکی هر فرد را برای هر خوشه، محاسبه کردند.آنها دریافتند که تقریبا یک سوم از بیماران دارای نمره ی بالا، فقط برای یک خوشه غالب بودند، این نشان می دهد که دیابت آنها عمدتا توسط یک مکانیسم بیولوژیکی ایجاد شده است. سپس وقتی آنها اندازه گیری های مربوط به ویژگی های مرتبط با دیابت را در افراد با نمره ی بالا آنالیز نمودند، الگوهایی را مشاهده کردند که به شدت منعکس کننده ی مکانیسم بیولوژیکی مورد نظر بود و از همه بیماران دیگر مبتلا به دیابت نوع 2 متمایز بود. به عنوان مثال، بیمارانی که در خوشهی ناشی ازچاقی قرار می گرفتند، شاخص توده بدنی و درصد چربی بدنی بیشتری داشتند.

 به نظر می رسد این نتایج برخی از تنوعی که توسط متخصصین غدد در کلینیک دیده می شود را منعکس می کند. به عنوان مثال، افرادی که برای خوشه ی لیپودیستروفی نمره ی بالایی داشتند احتمالا از حد متوسط ​​لاغرتر بود اما مقاوم به انسولین بودند، که مشابه ی نوع نادری از دیابت است که در آن چربی در کبد تجمع می یابد و فرآیندی کاملا متفاوت از مقاومت به انسولین ناشی از چاقی دارد.

Udler  می گوید: به نظر می رسد خوشه های مطالعه ما آنچه را که ما بطور بالینی مشاهده می کنیم را منعکس می کند. اکنون ما باید تعیین کنیم که آیا این خوشه ها به تفاوت در پیشرفت بیماری، عوارض و واکنش به درمان قابل تفسیر هستند. این یافته ها علاوه بر تقسیم بندی بیماری دیابت نوع 2 به روشی مفید برای کارهای بالینی، بیانگر نقش پاتوفیزیولوژیهای گوناگون در بروز دیابت نوع 2 است. این مدل برای شناسایی ناهمگونی بیماری های پیچیده ی دیگر نیز کاربرد دارد. این مطالعه، جامع ترین دیدگاه ها از مسیرهای ژنتیکی که موجب بروز یک بیماری شایع می شود را تا به امروز ارائه داده است، این موضوع نشان می دهد هر زیر تایپ از دیابت چنانچه بر اساس علت بروز آن درمان نشود، می تواند منجر به عوارض ویرانگری برای بیمار گردد. ما بسیار هیجان زده هستیم که رویکرد ما می تواند به محققان کمک کند تا به سمت پزشکی دقیق برای بیماری های دیگر نیز حرکت کنند.

منبع و سایت خبر:

PLOS Medicine, 2018; 15 (9): e1002654 DOI: 10.1371/journal.pmed.1002654

www.sciencedaily.com/releases/2018/09/180921151441.htm